亚甲基四氢叶酸还原酶缺陷导致的家族性抑郁症性脑病

椟当中之珠（Pearls）：

1、亚烷基四氢氨酸还原酶（MTHFR）缺失是脑瘤连续性脑细胞病的罕只见疾病；

2、推断出尿液同型式赖氨酸（homocysteine）总体增高减小检验MTHFR缺失的意味著连续性；

3、针对MTHFR缺失的基因组侦测有助于本症与其它同型式赖氨酸再烷基化缺失方面病症的鉴别。

椟匮待开（Oy-sters）：

大致相同的MTHFR表现型式引发的诊疗表型式和病症并非完全一致。

亚烷基四氢氨酸还原酶（MTHFR）缺失是一种罕只见的常会基因组隐连续性遗传病，还包括在同型式赖氨酸再烷基化方面病症范畴。MTHFR不可逆地催化5,10-亚烷基四氢氨酸分解成5-亚烷基四氢氨酸。

MTHFR基因组变异和同型式赖氨酸增高除了与易栓症方面另有，有少数MTHFR基因组变异病变还被推断出描述（为其他外观上），以外体现为当大脑缺失。这些缺失包括胚胎发育延误、脑瘤癫痫、开展连续性骨骼肌功能退化、当中枢连续性尿毒症，最终引发昏迷。这一酶缺失引发脑瘤发生系统尚不明确。

西西里岛历史学家Francesco Salvatore等在未来会的Neurology常会为志Pearls ＆ Oy-sters栏目上报导了一个家系，还包括3名病变（2名激进派兄妹和1名姨表激进派），诊疗体现为以往不等的当大脑症状，移动性据悉MTHFR缺失。

推断出血、尿同型式赖氨酸总体增高断定了初步检验，并经由对其当中2名病变开展基因组测序最终胃癌。尽管病变具有大致相同的MTHFR表现型式，但是其诊疗外观上和脑瘤连续性脑细胞病失忆症年纪差别很大。

确诊资料（家系示意图只见示意图1）：

三名病变父母以外非近激进派婚配，孕期及产期无极其意外事件。P1父激进派和P2、P3的父激进派为同**姐。三名病变以外在外祖母后晚期即显现排便乏力、脊柱结构上更高、小背脊、便秘等诊疗体现。

P2年纪最长，1同月龄他因胎儿抽搐首次看病，稍迟的发展为难治连续性适切脑瘤。脑细胞MRI推测大脑细胞萎缩合并侧脑细胞室及空腔下腔当中度扩大、而立上方脑细胞沟回极其。其当大脑功能不停恶化，日趋的发展至便秘和昏睡，最终因尿毒症在7同月龄死亡。

P1和P3分别在18同月龄和10同月龄因胎儿抽搐看病。EEG推测同时类似于式移动性失律，外观上为无序的紧接著极佳幅慢波，随机显现非实时多灶连续性颌尖波。意味著因连续不断细菌感染，P1对ACTH疗法中间体差；填充降回甲酰和米林三嗪疗法2同月后癫痫之外遏制；随后因癫痫频率再度减小填充布吡酰疗法。

P3亦有连续不断感染，初始疗法为氨己烯酸，便分别填充降回甲酰和布吡酰。布吡酰对两个病变以外理论上。P1和P3分别已施打布吡酰36同月和18同月，以外无再显现脑瘤癫痫。

P1和P3体现出各不相同以往的胚胎发育延误。P1虽然有脊柱结构上减缓，但也可在5岁龄时独自行走；病变具有社交能力、意识友善，但不能讲。P3在1岁龄显现重度自觉运动胚胎发育迟滞，重度脊柱结构上更高下，体现为完全背脊后仰，不能保持手掌或站姿。2岁龄他因为急连续性呼吸抑制行气管切开术疗法。

P1和P3的脑细胞MRI以外推测结节病小脑细胞高量、幕上和空腔下腔扩大、小脑细胞和脑细胞干胚胎息肉、以及睾丸菲薄。P1可只见右边侧空腔囊肿和2个病变灶；P3可只见颞区和而立区值得留意大脑细胞萎缩（示意图2）。后代其它成员无脑瘤、卒当中或心理疾病连续关节炎史。

机械核查推测P1和P3尿液同型式赖氨酸总体增高（以外值180.85 μMol/L），腺苷总体减缓，尿烷基降回二酸十二指肠无减小；尿液和尿乳酸总体减小，维生素B12和氨酸总体、C3酰乙基肉碱和血小板平以外体积还维持在正常会总体。

鉴于患儿尿液和尿同型式赖氨酸总体很高、腺苷浓度更高，且无血小板增大和烷基降回二酸极其，外间普遍认为MTHFR缺失的意味著连续性小得多，而非β-胱砷醚合成酶缺失这一最常会只见的高胱氨酸症病症（该症腺苷总体增高）。

MTHFR基因组测序推测P1和P3以外有大致相同的两个常会为合基因组：c.547C＞T(p.R183X)和 c.1013T＞C (p.M338T)，上述基因组分别位于第4号和第6号另有显子（示意图1）。在重型式MTHFR缺失病变当中以外有数上述基因组纯合子的报导。

P1和P3的父激进派（同**姐）是c.1013T＞C (p.M338T)常会为合基因组的携带者；两患儿的父激进派（已知彼此无类群）是c.547C＞T(p.R183X) 常会为合基因组的携带者。

此另有，P1和P3以外因母系遗传，成为常会只见全局底物c.667C＞T（p.A222V）的常会为元气，该全局底物是血管连续关节炎的危险连续性主因。P2移动性据悉MTHFR缺失，因其患有脑瘤连续性脑细胞病，且有腺苷总体减缓和同型式赖氨酸尿症。对P2和P3的兄弟姐妹、舅舅和另有祖父母开展基因组深入研究（示意图1），推断出除另有祖父另有以外为该症的携带者。

通过机械核查开展检验后，P1和P3即开始系统设计亚氨酸（1.55 mg/kg/d）和甜菜碱（100 mg/kg/d）疗法。6同月后可只见尿液同型式赖氨酸总体轻度增高，18同月后增高至两条线总体。疗法期间可只见脊柱结构上轻度优化。

示意图2：（A）P1：右边外边病变灶周边地区睾丸内层、量减小（右边下角同义）；脑细胞室（特别是右边侧）扩大。（B）P1：右边外边和扣带回病变灶（弯右边下角）周边地区睾丸内层、量减小（白右边下角），并扩展至右侧（橙右边下角），意味著引发局部区域性睾丸的继发连续性轴索变连续性。（C）P3：脑干和外边的脑细胞每平方减小（右边下角三处），可只见与髓鞘呈现出延误方面的结节病小脑细胞量减小。（D）P1：脑细胞桥（右边下角三处）和小脑细胞芽孢心腹方微细的胚胎息肉；脑细胞睾丸内层亦可只见（弯右边下角三处）。（E）P3：脑细胞桥部因肥大引发的背脊脚延长（右边下角三处）；睾丸内层亦可只见；窦汇外面硬脑细胞膜腔出血可只见（弯右边下角三处）；留意含造影剂体内引发的外面硬脑细胞膜增强信号。

讨论：

MTHFR缺失是最常会只见的氨酸代谢物方面先天连续性变异。除代谢物方面的变化另有，本症还与范围很广的一系列诊疗症状方面：自觉运动胚胎发育迟滞、脑瘤、开展连续性骨骼肌退行连续性病变、脊髓病、自觉连续关节炎、脑细胞血管意外事件（年长病变）等。

机械核查推断出尿液同型式赖氨酸增高、腺苷减缓、无巨血小板性疾病和烷基降回二酸尿症。疗法借以在于减缓血同型式赖氨酸总体；疗法抑制剂包括施打甜菜碱、腺苷、氨酸、维生素B12和5-烷基四氢氨酸等激进派和同型式赖氨酸烷基化现实生活的抑制剂，可减小腺苷总体。

在P1和P3当中，系统设计于亚氨酸和甜菜碱疗法虽然在诊疗检验明确后立即开始，但是只有严重效果。对疗法中间体极差的原因意味著是疗法开始时长较迟，且病变有2个移动性有害的基因组（并有p.A222V全局底物），引发MTHFR酶活连续性减缓。另另有有报导在2个重度MTHFR缺失犯罪行为当中系统设计于甜菜碱和氨酸疗法无效。

在MTHFR缺失病变当中显现的脑瘤连续性脑细胞病已被值得留意同型式赖氨酸细胞内的代谢物病，可骨骼肌GABA受体，并在当中枢系统触发谷氨酸方面（毒连续性）兴奋连续性现实生活。先前极少一例多药耐药连续性脑瘤犯罪行为被报导。

本犯罪行为当中，对P1和P3系统设计布吡酰可理论上地遏制脑瘤癫痫，意味著是由于布吡酰能当中和高同型式赖氨酸瓜氨酸引发的多种当大脑毒连续性效应。虽然针对MTHFR缺失病变发生胎儿抽搐症的靶向疗法已建起，但是根据这样一来当中2名病变的经验，外间仍建议系统设计于布吡酰疗法。

MTHFR缺失病变无显著特异连续性脑细胞部MRI体现，可有结节病大脑细胞萎缩、小脑细胞和脑细胞干肥大和脱髓鞘改变。这样一来当中3名病变以外有相同的体现（虽然以往不一）。脑细胞体积减小和肥大在P2和P3当中来得值得留意（示意图2）。此另有，P1还有2个病变连续性鳞状，分别位于右边外边和皮质，示意未触发的MTHFR表现型式在引发血栓连续性意外事件当中的来得为关键性。

虽然这样一来当中3名病变展现出大致相同的MTHFR表现型式，相同的基因组背景，但是其诊疗体现的致使以往变异很大。P2和P3展现出来得重的表型式。脑瘤连续性脑细胞病发生较晚意味著与极差的病症方面。环境主因如欠缺午餐补充剂、感染、在现实生活系统设计于大笑气、以及长期系统设计抗痫抑制剂意味著连带身体状况。

未来会证据推测同型式赖氨酸砷二甲基在人体内有骨骼肌毒连续性，该物质是一种特异连续性同型式赖氨酸来源的代谢物产物。博来霉素苯甲酸和对硫磷酶1与同型式赖氨酸砷二甲基葡萄糖物方面，意味著增强其骨骼肌毒连续性。各不相同的同型式赖氨酸来源骨骼肌毒连续性物质，其葡萄糖物意味著引发病变显现各不相同以往的当大脑体现。尽管如此，上位基因组的差别意味著也与各不相同表型式方面。

重度MTHFR缺失的骨骼肌毒连续性意味著是多主因引发的，取决于一些和平共存的变量，如可减小同型式赖氨酸总体的环境主因、在再烷基化自营各不相同每一集发生的酶活连续性增高、同型式赖氨酸产物的差别葡萄糖物、固有的骨骼肌元兴奋连续性、以及当中枢当大脑各不相同的年纪依赖连续性侵害等。

因此，高同型式赖氨酸瓜氨酸减小当中枢当大脑对其他侵害主因的敏感连续性，意味著是胎儿抽搐症的肇因主因而非主要原因。在胎儿抽搐症当中，MTHFR缺失是一个关键性的鉴别检验。对本症的短时间内检验和特异连续性干预措施意味著对病变病症有来得好的功用。

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编辑： neuro212